Vai al contenuto

CD28

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Antigene CD28
Gene
HUGOCD28 MGC138290, Tp44
LocusChr. 2 q33
Proteina
OMIM186760
UniProtP10747
Modifica dati su Wikidata · Manuale

Il CD28 è il membro fondatore di una sottofamiglia di molecole co-stimolatorie caratterizzate da un dominio extracellulare variabile simile all'immunoglobulina. Altri membri della sottofamiglia includono ICOS, CTLA-4, PD-1, PD1H e BTLA.[1]

Storia

[modifica | modifica wikitesto]

La scoperta del recettore delle cellule T (TCR) all'inizio degli anni '80 ha stimolato gli sforzi per lo studio di come il riconoscimento dell'antigene si traduca nell'attivazione delle cellule T. Si è presto scoperto che l'interazione con il TCR non era sufficiente per l'attivazione completa delle cellule T, ma era necessario un secondo segnale. Infatti, i primi lavori di Jenkins, Schwartz e altri hanno dimostrato che il solo legame del TCR induceva anergia o mancata responsività delle cellule T, e che il "segnale co-stimolatorio" necessario che preveniva la mancata responsività delle cellule T dopo il legame del TCR era presente sulle cellule B e sui monociti.[2][3]

Questi sforzi hanno portato alla scoperta nel 1986 che un anticorpo monoclonale (mAb) contro CD28, allora chiamato Tp44, che poteva sostituire le cellule non T nel fornire un secondo segnale, se combinato con stimoli TCR immobilizzati, per indurre l'attivazione di cellule T umane primarie e di cellule di Jurkat.[4][5][6]

Caratteristiche strutturali e fisiche

[modifica | modifica wikitesto]

CD28 e CTLA4 sono altamente omologhi.[7] Il CD28 è una proteina di 220 amminoacidi, espressa sulla superficie cellulare come un omodimero glicosilato e legato da ponti disolfuro di 44 kDa. I membri della famiglia CD28 condividono una serie di caratteristiche comuni. Questi recettori sono costituiti da domini appaiati della superfamiglia delle immunoglobuline (IgSF) di tipo V, attaccati a singoli domini transmembrana e domini citoplasmatici che contengono motivi di segnalazione critici.[8]

Struttura CD28
Struttura CD28

I ligandi di CD28 e CTLA4, CD80 e CD86, sono costituiti da singoli domini IgSF di tipo V e C1. L'interazione di questi recettori co-stimolatori con il ligando è mediata attraverso il motivo MYPPPY all'interno dei domini V-set del recettore.[9][10] CTLA4 e CD28 condividono anse altamente simili analoghe a CDR3, così come residui d'interfaccia nei filamenti C ed F.[11][12]

All'interno del complesso CD28-CD80, le due molecole di CD80 convergono in modo che i loro domini prossimali alla membrana si scontrino stericamente, nonostante l'accessibilità di entrambi i siti di legame del ligando su CD28.[9][13] L'interazione di CD28 con il suo ligando avvia eventi di trasduzione del segnale che dipendono da specifiche associazioni di proteine con la coda citoplasmatica di CD28.[14]

Pur non avendo attività enzimatica intrinseca, la coda citoplasmatica di 41 amminoacidi del CD28 umano contiene motivi di segnalazione a base di tirosina altamente conservati che vengono fosforilati in risposta alla stimolazione del TCR o di CD28, e legano bersagli con domini SH2 in modo fosfotirosina-dipendente. Le sequenze ricche di prolina all'interno della coda citoplasmatica legano anche proteine contenenti domini SH3. In particolare, il motivo YMNM prossimo alla membrana e il motivo PYAP distale hanno dimostrato di formare complessi con diverse chinasi e proteine adattatrici, con alcune proteine in grado di legarsi a uno o entrambi i motivi tramite interazioni con domini SH2 e/o SH3.[15]

Questi motivi sono importanti per l'espressione del gene IL-2, che è mediata dall'attivazione CD28-dipendente dei fattori di trascrizione della famiglia NFAT, AP-1 e NF-κB.[16][17][18] Ulteriori siti per la fosforilazione e l'ubiquitinazione si trovano all'interno del dominio citoplasmatico, ma il risultato funzionale della modificazione post-traduzionale di questi siti non è chiaro.[14]

Il motivo YXXM prossimale alla membrana è condiviso da CD28, CTLA-4 e ICOS, ed è un sito di consenso per la subunità p85 della PI3K.[19][20] Oltre alla metionina in posizione +3 della sequenza YMNM, che conferisce specificità per PI3K, l'asparagina in posizione +2 conferisce specificità per le proteine adattatrici GRB2 e GADS su CD28.[21][22]

Nonostante la mutazione di entrambi questi motivi di segnalazione, nelle cellule con doppia mutazione sono state osservate risposte CD28-dipendenti residue, suggerendo che motivi aggiuntivi possono contribuire alla segnalazione di CD28.[23][24] Una limitazione di studi su questa mutazione è che GRB2 è in grado di legarsi a entrambi questi motivi e il legame di GRB2 al motivo YMNM è conservato anche quando la tirosina è mutata.[25]

Biochimica

[modifica | modifica wikitesto]

CD28 guida processi biochimici intracellulari critici, tra cui fosforilazione e segnalazione trascrizionale, metabolismo e produzione di citochine, chemochine e segnali di sopravvivenza chiave che sono essenziali per l'espansione e la differenziazione a lungo termine delle cellule T.[26][27] Cosa ancora più importante, il trattamento di topi con un antagonista solubile di CD28 ha indotto tolleranza antigene-specifica che ha prevenuto la progressione di malattie autoimmuni e il rigetto di trapianti d'organo.[28]

Struttura CD86
Struttura CD86

Inoltre, negli ultimi due decenni, è stato identificato un numero crescente di molecole sulla superficie cellulare che condividono una significativa omologia con CD28 e i suoi ligandi. Pertanto, esiste un insieme sempre più complesso di interazioni in cui il singolo recettore CD28 si lega a più ligandi e i ligandi, B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), che a loro volta possono legare più recettori, incluso CTLA-4.[14] CTLA4 si lega a questi ligandi con un'affinità superiore rispetto a CD28, il che consente a CTLA4 di competere con CD28 per il ligando e di sopprimere le risposte delle cellule T effettrici.[29]

I ligandi di CD28, CD80 e CD86, divergono nei loro schemi di espressione, negli stati multimerici e nella funzionalità, aggiungendo un altro livello di complessità alla regolazione della segnalazione di CD28. CD80 è presente principalmente in forma dimera sulla superficie cellulare, mentre CD86 è monomerico.[30]

CD86 è espresso in modo costitutivo sulle cellule presentanti l'antigene (APC) ed è rapidamente sovraregolato da stimoli innati delle APC,[31] mentre CD80 è sovraregolato in momenti successivi.[32] CD86 potrebbe quindi essere più importante nell'avvio delle risposte immunitarie. CD80 e CD86 sono indotti da stimoli diversi in diversi tipi cellulari e non sono intercambiabili nella funzione.[14]

Sebbene il legame di CTLA-4 a CD80 o CD86 sia sempre più forte del legame di CD28, in competizione, CD86 ha una preferenza relativa per CD28 rispetto a CD80, che si lega molto fortemente a CTLA-4. Quindi, l'espressione sequenziale di CD86 seguita da CD80 sulle APC può funzionare per aumentare la funzione soppressiva di CTLA-4 una volta iniziata una risposta immunitaria, poiché l'interazione CTLA4-CD80 in una fase successiva di una risposta immunitaria è particolarmente forte.[33]

Esperimenti hanno mostrato che CD28 e CTLA4 hanno effetti opposti sulla stimolazione delle cellule T: CD28 fornisce un segnale attivatorio e CTLA-4 fornisce un segnale inibitorio, che è ora considerato un checkpoint immunitario prototipico.[34][35] ICOS, che contribuisce anch'esso all'attivazione, si lega al suo ligando B7H2 (ICOSL), che serve anche come ligando per CD28 e CTLA4 umani.[1][36]

I ligandi principali per CD28 sono indotti dall'esposizione ad ambienti infiammatori o a pattern microbici.[37] L'espressione basale di CD80 e CD86 è necessaria per prevenire l'autoimmunità sostenendo le popolazioni di cellule T regolatorie.[38] Il cross-linking mediato da anticorpi di CD80 sulla superficie delle cellule T aumenta il flusso di Ca2+ e la produzione di interferone gamma.[39]

Poiché CD28 favorisce il legame di ligandi monomerici, mentre CTLA4 favorisce quello di ligandi dimerici, il rapporto di CD80 e CD86 nelle forme monomeriche rispetto a quelle multimeriche può giocare un ruolo critico nel modulare la segnalazione delle cellule T influenzando l'avidità delle interazioni recettore-ligando.[14]

Oltre alle cellule T, anche le plasmacellule esprimono CD28. I segnali di CD28 possono regolare la produzione di anticorpi da parte delle plasmacellule o la sopravvivenza delle stesse.[40]

Genetica

[modifica | modifica wikitesto]

Il gene CD28 è composto da quattro esoni.[8] ICOS e CD28 sono geni strettamente correlati che sono nati da un evento di duplicazione.[37]

CD28 è espresso in modo costitutivo sulle cellule T di topo, mentre l'espressione degli altri membri della famiglia ICOS e CTLA4 è indotta dalla stimolazione del recettore delle cellule T e in risposta a citochine come l'IL-2. CD28 è espresso su circa l'80% delle cellule T CD4+ umane e il 50% delle cellule T CD8+. La proporzione di cellule T CD28 positive negli esseri umani diminuisce con l'età. Sebbene l'espressione di CD28 sia stata identificata su altre linee cellulari, comprese le cellule stromali del midollo osseo, le plasmacellule, i neutrofili e gli eosinofili, l'importanza funzionale di CD28 su queste cellule non è completamente compresa.[41][42][43]

Farmacologia e tossicologia

[modifica | modifica wikitesto]

Queste proprietà hanno portato allo sviluppo di Abatacept e Belatacept, che sono usati clinicamente per trattare rispettivamente l'artrite reumatoide e il rigetto di trapianto d'organo.[44][26] Al contrario, l'avvento degli agonisti di CD28 potrebbe aprire la strada a una nuova classe di attivatori immunitari per il trattamento di malattie infettive.[14]

Note

[modifica | modifica wikitesto]
  1. ^ a b (EN) Lieping Chen e Dallas B. Flies, Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition, in Nature Reviews Immunology, vol. 13, n. 4, 2013-04, pp. 227–242, DOI:10.1038/nri3405. URL consultato il 10 giugno 2025.
  2. ^ M. K. Jenkins, J. D. Ashwell e R. H. Schwartz, Allogeneic non-T spleen cells restore the responsiveness of normal T cell clones stimulated with antigen and chemically modified antigen-presenting cells, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 140, n. 10, 15 maggio 1988, pp. 3324–3330. URL consultato il 10 giugno 2025.
  3. ^ D. L. Mueller, M. K. Jenkins e R. H. Schwartz, An accessory cell-derived costimulatory signal acts independently of protein kinase C activation to allow T cell proliferation and prevent the induction of unresponsiveness, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 142, n. 8, 15 aprile 1989, pp. 2617–2628. URL consultato il 10 giugno 2025.
  4. ^ M. K. Jenkins, P. S. Taylor e S. D. Norton, CD28 delivers a costimulatory signal involved in antigen-specific IL-2 production by human T cells, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 147, n. 8, 15 ottobre 1991, pp. 2461–2466. URL consultato il 10 giugno 2025.
  5. ^ P. J. Martin, J. A. Ledbetter e Y. Morishita, A 44 kilodalton cell surface homodimer regulates interleukin 2 production by activated human T lymphocytes, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 136, n. 9, 1º maggio 1986, pp. 3282–3287. URL consultato il 10 giugno 2025.
  6. ^ A. Weiss, B. Manger e J. Imboden, Synergy between the T3/antigen receptor complex and Tp44 in the activation of human T cells, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 137, n. 3, 1º agosto 1986, pp. 819–825. URL consultato il 10 giugno 2025.
  7. ^ P. S. Linsley, E. A. Clark e J. A. Ledbetter, T-cell antigen CD28 mediates adhesion with B cells by interacting with activation antigen B7/BB-1, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 87, n. 13, 1990-07, pp. 5031–5035, DOI:10.1073/pnas.87.13.5031. URL consultato il 10 giugno 2025.
  8. ^ a b (EN) Beatriz M. Carreno e Mary Collins, The B7 Family of Ligands and Its Receptors: New Pathways for Costimulation and Inhibition of Immune Responses, in Annual Review of Immunology, vol. 20, Volume 20, 2002, 1º aprile 2002, pp. 29–53, DOI:10.1146/annurev.immunol.20.091101.091806. URL consultato il 10 giugno 2025.
  9. ^ a b (EN) Edward J. Evans, Robert M. Esnouf e Raquel Manso-Sancho, Crystal structure of a soluble CD28-Fab complex, in Nature Immunology, vol. 6, n. 3, 2005-03, pp. 271–279, DOI:10.1038/ni1170. URL consultato il 10 giugno 2025.
  10. ^ W. J. Metzler, J. Bajorath e W. Fenderson, Solution structure of human CTLA-4 and delineation of a CD80/CD86 binding site conserved in CD28, in Nature Structural Biology, vol. 4, n. 7, 1997-07, pp. 527–531, DOI:10.1038/nsb0797-527. URL consultato il 10 giugno 2025.
  11. ^ (EN) Jean-Claude D. Schwartz, Xuewu Zhang e Stanley G. Nathenson, Structural mechanisms of costimulation, in Nature Immunology, vol. 3, n. 5, 2002-05, pp. 427–434, DOI:10.1038/ni0502-427. URL consultato il 10 giugno 2025.
  12. ^ Xuewu Zhang, Jean-Claude D. Schwartz e Steven C. Almo, Crystal structure of the receptor-binding domain of human B7-2: insights into organization and signaling, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 100, n. 5, 4 marzo 2003, pp. 2586–2591, DOI:10.1073/pnas.252771499. URL consultato il 10 giugno 2025.
  13. ^ C. C. Stamper, Y. Zhang e J. F. Tobin, Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses, in Nature, vol. 410, n. 6828, 29 marzo 2001, pp. 608–611, DOI:10.1038/35069118. URL consultato il 10 giugno 2025.
  14. ^ a b c d e f (EN) Jonathan H. Esensten, Ynes A. Helou e Gaurav Chopra, CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy, in Immunity, vol. 44, n. 5, 2016-05, pp. 973–988, DOI:10.1016/j.immuni.2016.04.020. URL consultato il 10 giugno 2025.
  15. ^ Jonathan S. Boomer e Jonathan M. Green, An enigmatic tail of CD28 signaling, in Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 2, n. 8, 2010-08, pp. a002436, DOI:10.1101/cshperspect.a002436. URL consultato il 10 giugno 2025.
  16. ^ James D. Fraser, Bryan A. Irving e Gerald R. Crabtree, Regulation of Interleukin-2 Gene Enhancer Activity by the T Cell Accessory Molecule CD28, in Science, vol. 251, n. 4991, 18 gennaio 1991, pp. 313–316, DOI:10.1126/science.1846244. URL consultato il 10 giugno 2025.
  17. ^ C. H. June, J. A. Ledbetter e M. M. Gillespie, T-cell proliferation involving the CD28 pathway is associated with cyclosporine-resistant interleukin 2 gene expression, in Molecular and Cellular Biology, vol. 7, n. 12, 1987-12, pp. 4472–4481, DOI:10.1128/mcb.7.12.4472-4481.1987. URL consultato il 10 giugno 2025.
  18. ^ C B Thompson, T Lindsten e J A Ledbetter, CD28 activation pathway regulates the production of multiple T-cell-derived lymphokines/cytokines., in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 86, n. 4, 1989-02, pp. 1333–1337, DOI:10.1073/pnas.86.4.1333. URL consultato il 10 giugno 2025.
  19. ^ Christopher E. Rudd e Helga Schneider, Unifying concepts in CD28, ICOS and CTLA4 co-receptor signalling, in Nature Reviews. Immunology, vol. 3, n. 7, 2003-07, pp. 544–556, DOI:10.1038/nri1131. URL consultato il 10 giugno 2025.
  20. ^ A. August e B. Dupont, CD28 of T lymphocytes associates with phosphatidylinositol 3-kinase, in International Immunology, vol. 6, n. 5, 1994-05, pp. 769–774, DOI:10.1093/intimm/6.5.769. URL consultato il 10 giugno 2025.
  21. ^ K. Okkenhaug, L. Wu e K. M. Garza, A point mutation in CD28 distinguishes proliferative signals from survival signals, in Nature Immunology, vol. 2, n. 4, 2001-04, pp. 325–332, DOI:10.1038/86327. URL consultato il 10 giugno 2025.
  22. ^ K. Okkenhaug e R. Rottapel, Grb2 forms an inducible protein complex with CD28 through a Src homology 3 domain-proline interaction, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 273, n. 33, 14 agosto 1998, pp. 21194–21202, DOI:10.1074/jbc.273.33.21194. URL consultato il 10 giugno 2025.
  23. ^ Jonathan S. Boomer, Christine M. Deppong e Dulari D. Shah, Cutting edge: A double-mutant knockin of the CD28 YMNM and PYAP motifs reveals a critical role for the YMNM motif in regulation of T cell proliferation and Bcl-xL expression, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 192, n. 8, 15 aprile 2014, pp. 3465–3469, DOI:10.4049/jimmunol.1301240. URL consultato il 10 giugno 2025.
  24. ^ Antonio J. Pagán, Marion Pepper e H. Hamlet Chu, CD28 promotes CD4+ T cell clonal expansion during infection independently of its YMNM and PYAP motifs, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 189, n. 6, 15 settembre 2012, pp. 2909–2917, DOI:10.4049/jimmunol.1103231. URL consultato il 10 giugno 2025.
  25. ^ (EN) Hong-Hee Kim, Mary Tharayil e Christopher E. Rudd, Growth Factor Receptor-bound Protein 2 SH2/SH3 Domain Binding to CD28 and Its Role in Co-signaling *, in Journal of Biological Chemistry, vol. 273, n. 1, 2 gennaio 1998, pp. 296–301, DOI:10.1074/jbc.273.1.296. URL consultato il 10 giugno 2025.
  26. ^ a b (EN) Jeffrey A. Bluestone, E. William St Clair e Laurence A. Turka, CTLA4Ig: Bridging the Basic Immunology with Clinical Application, in Immunity, vol. 24, n. 3, 1º marzo 2006, pp. 233–238, DOI:10.1016/j.immuni.2006.03.001. URL consultato il 10 giugno 2025.
  27. ^ (EN) Hélène Bour-Jordan, Jonathan H. Esensten e Marc Martinez-Llordella, Intrinsic and extrinsic control of peripheral T-cell tolerance by costimulatory molecules of the CD28/ B7 family, in Immunological Reviews, vol. 241, n. 1, 2011, pp. 180–205, DOI:10.1111/j.1600-065X.2011.01011.x. URL consultato il 10 giugno 2025.
  28. ^ D. J. Lenschow, Y. Zeng e J. R. Thistlethwaite, Long-term survival of xenogeneic pancreatic islet grafts induced by CTLA4lg, in Science (New York, N.Y.), vol. 257, n. 5071, 7 agosto 1992, pp. 789–792, DOI:10.1126/science.1323143. URL consultato il 10 giugno 2025.
  29. ^ John J. Engelhardt, Timothy J. Sullivan e James P. Allison, CTLA-4 overexpression inhibits T cell responses through a CD28-B7-dependent mechanism, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 177, n. 2, 15 luglio 2006, pp. 1052–1061, DOI:10.4049/jimmunol.177.2.1052. URL consultato il 10 giugno 2025.
  30. ^ Sumeena Bhatia, Michael Edidin e Steven C. Almo, Different cell surface oligomeric states of B7-1 and B7-2: implications for signaling, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 102, n. 43, 25 ottobre 2005, pp. 15569–15574, DOI:10.1073/pnas.0507257102. URL consultato il 10 giugno 2025.
  31. ^ D. J. Lenschow, A. I. Sperling e M. P. Cooke, Differential up-regulation of the B7-1 and B7-2 costimulatory molecules after Ig receptor engagement by antigen, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 153, n. 5, 1º settembre 1994, pp. 1990–1997. URL consultato il 10 giugno 2025.
  32. ^ Arlene H. Sharpe e Gordon J. Freeman, The B7-CD28 superfamily, in Nature Reviews. Immunology, vol. 2, n. 2, 2002-02, pp. 116–126, DOI:10.1038/nri727. URL consultato il 10 giugno 2025.
  33. ^ (EN) P. Anton van der Merwe e Simon J. Davis, Molecular Interactions Mediating T Cell Antigen Recognition, in Annual Review of Immunology, vol. 21, Volume 21, 2003, 1º aprile 2003, pp. 659–684, DOI:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141036. URL consultato il 10 giugno 2025.
  34. ^ M. F. Krummel e J. P. Allison, CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation, in The Journal of Experimental Medicine, vol. 182, n. 2, 1º agosto 1995, pp. 459–465, DOI:10.1084/jem.182.2.459. URL consultato il 10 giugno 2025.
  35. ^ T. L. Walunas, D. J. Lenschow e C. Y. Bakker, CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation, in Immunity, vol. 1, n. 5, 1994-08, pp. 405–413, DOI:10.1016/1074-7613(94)90071-x. URL consultato il 10 giugno 2025.
  36. ^ Sheng Yao, Yuwen Zhu e Gefeng Zhu, B7-h2 is a costimulatory ligand for CD28 in human, in Immunity, vol. 34, n. 5, 27 maggio 2011, pp. 729–740, DOI:10.1016/j.immuni.2011.03.014. URL consultato il 10 giugno 2025.
  37. ^ a b (EN) Michelle A. Linterman, Robert J. Rigby e Raphael Wong, Roquin Differentiates the Specialized Functions of Duplicated T Cell Costimulatory Receptor Genes Cd28 and Icos, in Immunity, vol. 30, n. 2, 20 febbraio 2009, pp. 228–241, DOI:10.1016/j.immuni.2008.12.015. URL consultato il 10 giugno 2025.
  38. ^ (EN) Jens Lohr, Birgit Knoechel e Shuwei Jiang, The inhibitory function of B7 costimulators in T cell responses to foreign and self-antigens, in Nature Immunology, vol. 4, n. 7, 2003-07, pp. 664–669, DOI:10.1038/ni939. URL consultato il 10 giugno 2025.
  39. ^ Joseph R. Podojil e Stephen D. Miller, Cross-linking of CD80 on CD4+ T cells activates a calcium-dependent signaling pathway, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 182, n. 2, 15 gennaio 2009, pp. 766–773, DOI:10.4049/jimmunol.182.2.766. URL consultato il 10 giugno 2025.
  40. ^ (EN) Modesta N. Njau e Joshy Jacob, The CD28/B7 Pathway: A Novel Regulator of Plasma Cell Function, Springer, 2013, pp. 67–75, DOI:10.1007/978-1-4614-6217-0_8, ISBN 978-1-4614-6217-0. URL consultato il 10 giugno 2025.
  41. ^ Kirstin Gray Parkin, Robert P. Stephan e Ron-Gran Apilado, Expression of CD28 by bone marrow stromal cells and its involvement in B lymphopoiesis, in Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 169, n. 5, 1º settembre 2002, pp. 2292–2302, DOI:10.4049/jimmunol.169.5.2292. URL consultato il 10 giugno 2025.
  42. ^ Cheryl H. Rozanski, Ramon Arens e Louise M. Carlson, Sustained antibody responses depend on CD28 function in bone marrow-resident plasma cells, in The Journal of Experimental Medicine, vol. 208, n. 7, 4 luglio 2011, pp. 1435–1446, DOI:10.1084/jem.20110040. URL consultato il 10 giugno 2025.
  43. ^ (EN) G. Woerly, V. Decot e S. Loiseau, CD28 and secretory immunoglobulin A-dependent activation of eosinophils: inhibition of mediator release by the anti-allergic drug, suplatast tosilate, in Clinical & Experimental Allergy, vol. 34, n. 9, 2004, pp. 1379–1387, DOI:10.1111/j.1365-2222.2004.02036.x. URL consultato il 10 giugno 2025.
  44. ^ (EN) Judith R. Abrams, Mark G. Lebwohl e Cynthia A. Guzzo, CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris, in The Journal of Clinical Investigation, vol. 103, n. 9, 1º maggio 1999, pp. 1243–1252, DOI:10.1172/JCI5857. URL consultato il 10 giugno 2025.
  Portale Biologia
Estratto da "https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=CD28&oldid=145269602"