CDC7
CDC7 (англ. Cell division cycle 7-related protein kinase) — цитозольный фермент, серин/треониновая протеинкиназа семейства MAP3K, продукт гена CDC7[5][6][7]. Киназа Cdc7 участвует в регуляции клеточного цикла на этапе репликации хромосомной ДНК[8]. Ген CDC7 характеризуется консервативной последовательностью в ходе эволюции эукариот и, таким образом фермент Cdc7 присутствует в клетках всех эукариот.
Структура
[править | править код]Cdc7 человека состоит из 574 аминокислот, молекулярная масса 63,9 кДа. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изоформ.
Функция
[править | править код]Белок Cdc7 в основном локализован в ядре. Это белок цикла клеточного деления с киназной активностью. Серин/треонин киназа активирует другие белки: Dbf4 у дрожжей Saccharomyces cerevisiae или ASK1 (MAP3K5) у млекопитающих. Комплекс Cdc7/Dbf4 фосфорилирует белковый комплекс ДНК-хеликазы MCM, который инициирует репликацию ДНК при митозе. Хотя уровень белка Cdc7 остаётся постоянным на протяжении клеточного цикла, его киназная активность повышается во время S-фазы. Это ключевой белок для инициации репликации ДНК и играет роль в регуляции хода клеточного цикла. Повышенная экспрессия белка ассоциирована с неопластической трансформацией некоторых опухолей[7].
Регуляция клеточного цикла
[править | править код]Cdc7 играет роль в регуляции клеточного цикла. Белок одинаково экспрессирован на протяжении всего клеточного цикла. Белки Dbf4 или ASK1 регулируются на разных фазах клеточного цикла. Dbf4 экспрессируется ко времени репликации ДНК и после окончания репликации уровень этого белка падает. Поскольку для активации белкового комплекса ДНК-хеликазы MCM требуется комплекс Cdc7 и Dbf4, регуляция одного из них достаточна для регуляции инициации репликации.
Изменение экспрессии Cdc7 приводит к нарушениям. В эмбриональных стволовых клетках мыши Cdc7 необходим для клеточного роста. Без белка синтез ДНК останавливается и клетки не растут. При потере Cdc7 клеточный цикл останавливается в S-фазе на контрольной точке G2/M. При этом происходит попытка восстановления повреждённого гена CDC7 с целью восстановления репликации. Копирование и замена повреждённого участка на аналогичный участок гомологичной хромосомы. Однако, при остановке цикла начинается повышение уровня p53, что может инициировать клеточную смерть[8].
Репликация
[править | править код]После того, как хроматин меняет состояние в телофазе митоза, гексамерный комплекс MCM-белков 2-7 образует пререпликационный комплекс с хроматином и белками Cdc6 и Cdt1[9].
Киназный комплекс Cdc7/Dbf4 вместе с циклинзависимыми киназами (Cdk) фосфорилирует пререпликационный комплекс, который активирует в точке перехода клеточного цикла G1/S. Белок Dbf4 связывается с комплексом точки начала репликации (ORC). При этом Cdc7, который постоянно связан с Dbf4, также в результате расположен в точке начала репликации. Активация MCM 2 приводит к хеликазной активности комплекса на точке начала репликации. Это, очевидно, вызвано изменением конформации, что приводит к загрузки остальных белков репликационного комплекса. Репликация ДНК запускается, когда все белки репликационного аппарата загружены[10].
Взаимодействия
[править | править код]CDC7 взаимодействует со следующими белками:
Примечания
[править | править код]- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000097046 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029283 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Jiang W, Hunter T (Feb 1998). Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast Cdc7p. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14320–5. doi:10.1073/pnas.94.26.14320. PMC 24960. PMID 9405610.
- ↑ Sato N, Arai K, Masai H (Sep 1997). Human and Xenopus cDNAs encoding budding yeast Cdc7-related kinases: in vitro phosphorylation of MCM subunits by a putative human homologue of Cdc7. EMBO J. 16 (14): 4340–51. doi:10.1093/emboj/16.14.4340. PMC 1170060. PMID 9250678.
- ↑ 1 2 Entrez Gene: CDC7 cell division cycle 7 homolog (S. cerevisiae).
- ↑ 1 2 Kim JM, Yamada M, Masai H (November 2003). Functions of mammalian Cdc7 kinase in initiation/monitoring of DNA replication and development. Mutat. Res. 532 (1–2): 29–40. doi:10.1016/j.mrfmmm.2003.08.008. PMID 14643427.
- ↑ http://web.ebscohost.com/ehost/detail?vid=1&hid=103&sid=8203ee5c-045a-4f4e-8a10-57fd0ba66be1%40sessionmgr103 (недоступная ссылка)
- ↑ Masai H, You Z, Arai K (2005). Control of DNA replication: regulation and activation of eukaryotic replicative helicase, MCM. IUBMB Life. 57 (4–5): 323–35. doi:10.1080/15216540500092419. PMID 16036617.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (March 2003). Interaction and assembly of murine pre-replicative complex proteins in yeast and mouse cells. J. Mol. Biol. 327 (1): 111–28. doi:10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID 12614612.
- ↑ Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (July 1999). A novel growth- and cell cycle-regulated protein, ASK, activates human Cdc7-related kinase and is essential for G1/S transition in mammalian cells. Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5083–95. doi:10.1128/MCB.19.7.5083. PMC 84351. PMID 10373557.
- ↑ Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (October 1999). Mammalian Cdc7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication. EMBO J. 18 (20): 5703–13. doi:10.1093/emboj/18.20.5703. PMC 1171637. PMID 10523313.
Литература
[править | править код]- Sato N, Arai K, Masai H (1997). Human and Xenopus cDNAs encoding budding yeast Cdc7-related kinases: in vitro phosphorylation of MCM subunits by a putative human homologue of Cdc7. EMBO J. 16 (14): 4340–51. doi:10.1093/emboj/16.14.4340. PMC 1170060. PMID 9250678.
- Jiang W, Hunter T (1997). Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast Cdc7p. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (26): 14320–5. doi:10.1073/pnas.94.26.14320. PMC 24960. PMID 9405610.
- Hess GF, Drong RF, Weiland KL, Slightom JL, Sclafani RA, Hollingsworth RE (1998). A human homolog of the yeast CDC7 gene is overexpressed in some tumors and transformed cell lines. Gene. 211 (1): 133–40. doi:10.1016/S0378-1119(98)00094-8. PMID 9573348.
- Kumagai H, Sato N, Yamada M, Mahony D, Seghezzi W, Lees E, Arai K, Masai H (1999). A novel growth- and cell cycle-regulated protein, ASK, activates human Cdc7-related kinase and is essential for G1/S transition in mammalian cells. Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5083–95. doi:10.1128/MCB.19.7.5083. PMC 84351. PMID 10373557.
- Jiang W, McDonald D, Hope TJ, Hunter T (1999). Mammalian Cdc7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication. EMBO J. 18 (20): 5703–13. doi:10.1093/emboj/18.20.5703. PMC 1171637. PMID 10523313.
- Masai H, Matsui E, You Z, Ishimi Y, Tamai K, Arai K (2000). Human Cdc7-related kinase complex. In vitro phosphorylation of MCM by concerted actions of Cdks and Cdc7 and that of a critical threonine residue of Cdc7 bY Cdks. J. Biol. Chem. 275 (37): 29042–52. doi:10.1074/jbc.M002713200. PMID 10846177.
- Ishimi Y, Komamura-Kohno Y, Arai K, Masai H (2001). Biochemical activities associated with mouse Mcm2 protein. J. Biol. Chem. 276 (46): 42744–52. doi:10.1074/jbc.M106861200. PMID 11568184.
- Montagnoli A, Bosotti R, Villa F, Rialland M, Brotherton D, Mercurio C, Berthelsen J, Santocanale C (2002). Drf1, a novel regulatory subunit for human Cdc7 kinase. EMBO J. 21 (12): 3171–81. doi:10.1093/emboj/cdf290. PMC 126049. PMID 12065429.
- Kneissl M, Pütter V, Szalay AA, Grummt F (2003). Interaction and assembly of murine pre-replicative complex proteins in yeast and mouse cells. J. Mol. Biol. 327 (1): 111–28. doi:10.1016/S0022-2836(03)00079-2. PMID 12614612.
- Montagnoli A, Tenca P, Sola F, Carpani D, Brotherton D, Albanese C, Santocanale C (2004). Cdc7 inhibition reveals a p53-dependent replication checkpoint that is defective in cancer cells. Cancer Res. 64 (19): 7110–6. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1547. PMID 15466207.
- Kurita M, Suzuki H, Masai H, Mizumoto K, Ogata E, Nishimoto I, Aiso S, Matsuoka M (2004). Overexpression of CR/periphilin downregulates Cdc7 expression and induces S-phase arrest. Biochem. Biophys. Res. Commun. 324 (2): 554–61. doi:10.1016/j.bbrc.2004.09.083. PMID 15474462.
- Yoshizawa-Sugata N, Ishii A, Taniyama C, Matsui E, Arai K, Masai H (2005). A second human Dbf4/ASK-related protein, Drf1/ASKL1, is required for efficient progression of S and M phases. J. Biol. Chem. 280 (13): 13062–70. doi:10.1074/jbc.M411653200. PMID 15668232.
- Grishina I, Lattes B (2005). A novel Cdk2 interactor is phosphorylated by Cdc7 and associates with components of the replication complexes. Cell Cycle. 4 (8): 1120–6. doi:10.4161/cc.4.8.1918. PMID 16082200.
- Montagnoli A, Valsasina B, Brotherton D, Troiani S, Rainoldi S, Tenca P, Molinari A, Santocanale C (2006). Identification of Mcm2 phosphorylation sites by S-phase-regulating kinases. J. Biol. Chem. 281 (15): 10281–90. doi:10.1074/jbc.M512921200. PMID 16446360.
- Gérard A, Koundrioukoff S, Ramillon V, Sergère JC, Mailand N, Quivy JP, Almouzni G (2006). The replication kinase Cdc7-Dbf4 promotes the interaction of the p150 subunit of chromatin assembly factor 1 with proliferating cell nuclear antigen. EMBO Rep. 7 (8): 817–23. doi:10.1038/sj.embor.7400750. PMC 1525143. PMID 16826239.
- Cho WH, Lee YJ, Kong SI, Hurwitz J, Lee JK (2006). CDC7 kinase phosphorylates serine residues adjacent to acidic amino acids in the minichromosome maintenance 2 protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (31): 11521–6. doi:10.1073/pnas.0604990103. PMC 1544202. PMID 16864800.
Ссылки
[править | править код]| Активация | |
|---|---|
| MAP киназа киназа киназы (MAP3K или MKKK) | |
| MAP киназа киназы (MAP2K или MKK) | |
| MAP киназы (MAPK) | |
| Фосфатазы | |
