Integrase
Uma integrase retroviral (IN), frequentemente designada por integrase, é uma enzima produzida por um retrovírus (como o VIH) que integra (formando ligações covalentes) a sua informação genética na da célula que infecta.[1]Os IN retrovirais não devem ser confundidos com as fago integrases (recombinases) utilizadas em biotecnologia, como a fago λ integrase utilizada em recombinação específica de sítio. Por outro lado, os retrotransposões com LTR contêm uma polimerase com diversas atividades, incluindo a integrase.
O complexo macromolecular de uma macromolécula de IN ligada às extremidades do ADN viral foi designado por intassoma; O IN é um componente chave deste complexo e do complexo de pré-integração retroviral.[2]
Estrutura
[editar | editar código-fonte]Todas as proteínas IN retrovirais contêm três domínios canónicos, ligados por ligantes flexíveis:[3][4]
- um domínio de ligação HH-CC N-terminal Zn (um feixe de três hélices estabilizado pela coordenação de um catão Zn(II)),
- um domínio catalítico central (dobra RNaseH),
- um domínio de ligação ao ADN C-terminal (dobra SH3).
Foram obtidas as estruturas cristalinas e de RMN de cada domínio em separado e de construções de dois domínios das integrases de VIH-1, VIH-2, vírus da imunodeficiência símia e vírus do sarcoma de Rous, tendo a primeira destas estruturas sido determinada em 1994.[5][6] Dados bioquímicos e estruturais sugerem que o IN retroviral funciona como um tetrâmero (dímero de dímeros), e os seus três domínios são importantes para a multimerização e ligação ao ADN viral.[7]Além disso, várias proteínas celulares do hospedeiro interagem com o IN para facilitar o processo de integração: por exemplo, o fator hospedeiro da proteína associada à cromatina humana LEDGF, liga-se fortemente à integrase do VIH e direciona o complexo de pré-integração do VIH para genes altamente expressos para integração.[8]
O Vírus espumoso humano (HFV), um agente inofensivo para o ser humano, tem uma integrase semelhante à do VIH e, por isso, serve de modelo para a função do VIH IN; Foi determinada uma estrutura cristalina da integrase HFV montada nas extremidades do ADN viral. [6]
Referências
- ↑ Beck BJ, Freudenreich O, Worth JL (2010). «Patients with Human Immunodeficiency Virus Infection and Acquired Immunodeficiency Syndrome». Massachusetts General Hospital Handbook of General Hospital Psychiatry. [S.l.]: Elsevier. pp. 353–370. ISBN 9781437719277. doi:10.1016/b978-1-4377-1927-7.00026-1
- ↑ Masuda T (2011). «Non-Enzymatic Functions of Retroviral Integrase: The Next Target for Novel Anti-HIV Drug Development». Frontiers in Microbiology. 2. 210 páginas. PMC 3192317
. PMID 22016749. doi:10.3389/fmicb.2011.00210
- ↑ Jóźwik IK, Passos DO, Lyumkis D (setembro de 2020). «Structural Biology of HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors». Trends in Pharmacological Sciences. 41 (9): 611–626. PMC 7429322. PMID 32624197. doi:10.1016/j.tips.2020.06.003
- ↑ Delelis O, Carayon K, Saïb A, Deprez E, Mouscadet JF (decembro de 2008). «Integrase and integration: biochemical activities of HIV-1 integrase». Retrovirology. 5 (1). 114 páginas. PMC 2615046. PMID 19091057. doi:10.1186/1742-4690-5-114 Verifique data em:
|data=(ajuda) - ↑ Lodi PJ, Ernst JA, Kuszewski J, Hickman AB, Engelman A, Craigie R, et al. (agosto de 1995). «Solution structure of the DNA binding domain of HIV-1 integrase». Biochemistry. 34 (31): 9826–9833. PMID 7632683. doi:10.1021/bi00031a002
- ↑ a b Choi E, Mallareddy JR, Lu D, Kolluru S (outubro de 2018). «Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase». Future Science OA. 4 (9): FSO338. PMC 6222271. PMID 30416746. doi:10.4155/fsoa-2018-0060
- ↑ Hare S, Di Nunzio F, Labeja A, Wang J, Engelman A, Cherepanov P (julho de 2009). Luban J, ed. «Structural basis for functional tetramerization of lentiviral integrase». PLOS Pathogens. 5 (7): e1000515. PMC 2705190. PMID 19609359. doi:10.1371/journal.ppat.1000515
- ↑ Craigie R, Bushman FD (julho de 2012). «HIV DNA integration». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2 (7): a006890. PMC 3385939. PMID 22762018. doi:10.1101/cshperspect.a006890