C3b (complemento)

As vías clásica e alternativa do complemento.

O compoñente do complemento C3b ou C3b é o maior dos dous elementos formados durante o corte proteolítico do compoñente do complemento 3 (o outro é C3a) e ten importantes funcións no sistema inmunitario innato. C3b é potente na opsonización: etiquetado de patóxenos, en inmunocomplexos (agregados antíxeno-anticorpo), e nas células apoptóticas para a fagocitose. Ademais, C3b exerce un papel na formación dunha convertase de C3 cando se une ao factor B (complexo C3bBb), ou unha convertase de C5 cando se une a C4b e C2b (complexo C4b2b3b) ou cando unha molécula adicional de C3b se une ao complexo C3bBb (formando o complexo C3bBb3b).

A capacidade de C3b de realizar estas importantes funcións deriva da súa capacidade de enlazarse covalentemente coa superficie de patóxenos invasores do organismo. O corte de C3 deixa C3b cun enlace tioéster exposto, o que permite que C3b cubra e etiquete células alleas ao enlazarse covalentemente aos grupos hidroxilo (-OH) e amina (-NH2) da superfice das células estrañas.

Ese corte ou clivaxe pode ocorrer por medio de tres posibles mecanismos: vía clásica, vía alternativa e vía da lectina, o cal leva finalmente á formación dunha convertase de C3. A formación da convertase de C3 funciona como un bucle de retroalimentación positiva, así que canto máis C3b se produce pola clivaxe, máis convertase de C3 se forma, amplificando máis o sinal na superficie do invasor microbiano. Esta amplificación do sinal é unha poderosa ferramenta para o sistema inmunitario na eliminación do patóxenos invasores.

Convertase de C3

Vía clásica

Na vía clásica do complemento, o microbio patóxeno queda cuberto de anticorpos (IgG e IgM) liberados por células B. O complexo do complemento C1 únese a estes anticorpos, o que ten como resultado a activación por medio dunha proteólise cruzada. Este complexo C1 activado corta C4 e C2 formando un complexo C4bC2b que se une covalentemente á superficie do microbio e funciona como unha convertase de C3, uníndose e cortando C3 en C3a e C3b. A unión dunha molécula de C3b co complexo C4bC2b (C4b2b3b) resulta na formación dunha convertase de C5, que corta C5 en C5a e C5b. C5b asóciase con C6, C7, C8 e C9, todos os cales forman un complexo (complexo de ataque á membrana) que orixina a formación dun poro na membrana do patóxeno. este poro altera o balance iónico e osmótico que proporcionaba a membrana do patóxeno e leva á morte da célula patóxena.

Vía alternativa

Na vía alternativa do complemento, as moléculas de C3, presentes no torrente sanguíneo, divídense espontaneamente en baixa proporción en C3b e C3a. En presenza dun microbio, o compoñente C3b unirase covalentemente á superficie do invasor estraño. Despois asóciase co factor B, que é cortado polo factor D dando o factor Bb. Esta convertase C3bBb é estabilizada pola properdina (factor P) preferentemente nas superficies microbianas mellor que nas superficies das células do hóspede, e agora adquire a capacidade de cortar moitas máis moléculas de C3, amplificando así o sinal. A incorporación dun C3b adicional á convertase de C3 C3bBb leva á formación da convertase de C5 C3Bb3b.

Opsonización e eliminación do patóxeno

Unha vez formado o C3b, este pode xerar dous tipos posibles de convertase: convertase de C3 ou de C5, como se explicou arriba, ou unirse covalentemente á superficie microbiana, etiquetando a célula para a fagocitose nun proceso chamado opsonización. Ademais, as moléculas de C3b poden unirse ás rexións Fc dos anticorpos unidos a antíxenos, o que orixina a fagocitose ou o traslado ao fíagado, onde o inmunocomplexo etiquetado por C3b é despois destruído. En ambos os casos C3b interacciona co receptor de C3b, receptor do complemento 1 da células fagocíticas, como os macrófagos e os neutrófilos, o que permite a fagocitación do patóxeno. Ademais, os eritrocitos con Cr1 na súa superficie únense e entregan os inmunocomplexos ao sistema fagocítico mononuclear por medio de interaccións con C3b.

Regulación

A clave do éxito do sistema do complemento na eliminación de antíxenos é regular os efectos de C3b sobre patóxenos e células do hóspede non sas. Isto faise por varios mecanismos. Un dos mecanismos, mencionado antes, é a estabilización da convertase de C3bBb pola properdina preferentemente na superficie de microbios, non na superficie de células hóspede, un paso necesario para a formación dunha convertase de C3 funcional. Ademais, se C3b non se une á superficie da célula hóspede, os reguladores da actividade do complemento (RCAs), un grupo de proteínas relacionadas xenética, estrutural e funcionalmente, inactivan o compoñente do complemento. Dado que o C3 está constantemente sendo convertido na vía alternativa e a súa capacidade de amplificar rapidamente o sinal, estas proteínas son importantes na regulación dos efectos espaciais e temporais de C3b nos tecidos infectados. Un exemplo de RCA é a proteína cofactor de membrana (MCP; CD46), que se expresa ubicuamente e xoga un papel fundamental na protección de células hóspede dos danos causados por C3b. Ademais, as células hóspede expresan p33 (receptor de C1q globular) na superficie, que se une a C1q e impide que este inicie a activación do complemento.

Importancia clínica

Debido á importancia de C3b, as alteracións que orixinan deficiencias ou regulacións á alza na xeración de C3b poden ter serias implicacións para a saúde humana. Por exemplo, a clivaxe incontrolada de C3b está asociada coa doenza glomerulopatía C3, na cal o depósito de C3 no glomérulos altera a función renal e pode finalmente orixinar unha insuficiencia renal.

Os pacientes con enfermidades asociadas con niveis elevados de inmunocomplexos como o lupus eritematoso sistémico, lepra e SIDA teñen niveis significantemente diminuídos do receptor de C3b, CR1, a expresión alterada en eritrocitos así como en neutrófilos en resposta á estimulación. Os neutrófilos sans incrementan a súa expresión de Cr1 multiplicándoa por dez en resposta a péptidos quimioatractores. Porén, os pacientes con enfermidades como a SIDA non realizan esa resposta á estimulación, que resulta na redución da fagocitose polos neutrófilos e probablemente xoga un papel crítico na progresión da enfermidade.

A ausencia de proteínas regulatorias, que ten como resultado unha activación excesiva de C3 e a formación de C3b, está asociada con doenzas como a síndrome hemolítica urémica atípica, trastornos hemolíticos e certos trastornos autoinmunes. Neses casos o tratamento co anticorpo monoclonal anti-C5 inhibitorio do complemento, eculizumab, é moi efectivo.

Véxase tamén

Outros artigos

• C3a - o outro fragmento de C3 que se forma durante o corte
• C3
• iC3b

Ligazóns externas

• http://www.merck.com/mmpe/sec13/ch163/ch163d.html