Saltar ao contido

C5a (complemento)

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Representación esquemática da estrutura tridimensional do compoñente do complemento 5a
Compoñente do complemento 5
Identificadores
Símbolo C5
Entrez 727
HUGO 1331
OMIM

120900

RefSeq NM_001735
UniProt P01031
Outros datos
Locus Cr. 9 q34.1

C5a é un fragmento de proteína liberado durante o corte do compoñente do complemento 5 (C5) feito por unha protease chamada convertase de C5, que tamén orixina o fragmento C5b. C5b é importante nos eventos tardíos da fervenza do complemento, unha serie ordenada de reaccións que coordinan varios mecanismos básicos de defensa inmunitaria, como a formación do complexo de ataque á membrana (MAC pola súas siglas en inglés), unha das armas máis básicas do sistema inmunitario innato, que se orixina como unha resposta automática a intrusións de partículas alleas ao corpo, como invasores microbianos. O MAC esencialmente forma buraquiños microscópicos na membrana deses microbios, causándolles perda de auga e a morte. O C5a actúa como un péptido altamente inflamatorio que favorece a activación do sistema do complemento, formación do MAC, atracción de células inmunitarias innatas e a liberación de histamina implicada en respostas alérxicas. O C5 orixínase fundamentalmente nos hepatocitos, mais tamén o poden sintetizar os macrófagos, onde a súa clivaxe ou corte pode causar un incremento local de C5a. C5a é un axente quimiotáctico e unha anafilotoxina; é esencial na inmunidade innata, pero tamén está ligado á inmunidade adaptativa. O incremento da produción de C5a está vinculado a varias enfermidades inflamatorias.[1]

Estrutura

[editar | editar a fonte]

O polipéptido humano C5a contén 74 aminoácidos e ten un peso molecular de 11 kDa. A espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) probou que a molécula está composta por catro hélices e conectada por bucles peptídicos con tres pontes disulfuro entre as hélices IV e II, III. Hai un curto xiro 1,5 de hélice no N-terminal pero toda a actividade agonista ten lugar no C-terminal. C5a metabolízase rapidamente pola acción dun encima sérico carboxipeptidase B dando unha forma de 72 aminoácidos chamada 5a des-Arg que carece da arxinina C-terminal.[2][3]

Funcións

[editar | editar a fonte]

C5a é unha anafilotoxina que causa un incremento da expresión de moléculas de adhesión para unirse ao endotelio, a contracción do músculo liso e o incremento da permeabilidade vascular. C5a des-Arg é unha anafilotoxina moito menos potente. Tanto C5a coma C5a des-Arg poden desencadear a desgranulación de mastocitos, a liberación das moléculas proinflamatorias histamina e TNF-α. C5a é tamén un efectivo quimioatractor,[4] iniciando a acumulación do complemento e de células fagocíticas nos sitios de infección ou o recrutamento de células presentadoras de antíxenos nos ganglios linfáticos.[5] C5a exerce un papel clave no incremento da migración e adherencia de neutrófilos e monocitos ás paredes dos vasos. Os glóbulos brancos son activados pola regulación á alza da avidez das integrinas, a vía da lipooxixenase e o metabolismo do ácido araquidónico. C5a tamén modula o balance entre os receptores de Fc de IgG activadores e inhibidores en leucocitos, potenciando así as respostas autoinmunes.[1]

Proceso de unión

[editar | editar a fonte]

C5a interacciona co receptor de C5a 1 (C5aR1) na superficie de células diana como os macrófagos, neutrófilos e células endoteliais. C5aR1 é un membro da superfamilia de proteínas do receptor acoplado á proteína G, do que se predí que ten sete dominios transmembrana helicoidais con residuos de aminoácidos moi hidrófobos, formando tres bucles intracelulares e outros tres extracelulares, cun N-terminal extracelular e un C-terminal intracelular.

A unión de C5a ao receptor é un proceso en dous pasos: unha interacción entre os residuos básicos no núcleo helicoidal de C5a e os residuos ácidos no dominio N-terminal extracelular permite que o C-terminal de C5a se una a residuos dos dominios transmembrana receptores. Esta última interacción leva á activación do receptor, e a transdución do sinal da unión do ligando a través da membrana plasmática da célula á proteína G citoplásmica de tipo Gi GNAI2.[6]

A sensibilidade de C5aR1 á estimulación por C5a é potenciada pola exposición a lipopolisacáridos. C5a, actuando a través de C5aR1, modula diferencialmente as respostas inflamatorias inducidas por lipopolisacáridos en monocitos humanos primarios (amplifícase) comparados con macrófagos (suprímese),[7] aínda que isto non se debe á regulación á alza de C5aR1.[8] C5aR2 (tamén chamado C5L2) é outro receptor de C5a que se pensa regula os efectos da unión C5a-C5aR1. Existen evidencias aparentemente contraditorias que indican unha actividade de receptor reclamo que lle dá propiedades antiinflamatorias e tamén actividade de sinalización que lle outorga propiedades proinflamatorias.[9][1]

Doenzas

[editar | editar a fonte]

C5a é un poderoso mediador inflamatorio e parece ser un factor clave no desenvolvemento de patoloxías de moitas doenzas inflamatorias que implican o sistema do complemento, como a sepse, artrite reumatoide, enfermidade inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico e psoríase. O inhibidor de C5a que pode bloquear os seus efectos sería útil en aplicación médicas. Outro candidato é PMX53 ou PMX205 que é altamente específico para CD88 (receptor de C5a) e reduce a resposta inflamatoria.[10][11] C5a foi identificado como mediador clave da disfunción de neutrófilos na sepse, e o bloqueo con anticorpos de C5a mellora o resultado en modelos experimentais.[12] Isto tamén se observou en humanos,[13] e a disfunción de neutrófilos mediada por C5a predí unha subseguinte infección nosocomial[14][15] e morte por sepse.[16][17] Datos recentes demostran que C5a non só facilita a fagocitose por neutrófilos senón tamén a maduración fagosómica,[18] inducindo unha marcada alteración na resposta fosfoproteómica dos neutrófilos a dianas bacterianas. A unión de C5a a C5aR1 e a C5aR2 (C5L2) serve como mediador da formación de trampas extracelulares de neutrófilos e a liberación de histonas citotóxicas ao espazo extracelular, o que se cre que actúa como un proceso patoxénico da síndrome de dificultade respiratoria aguda (SDRA)[19] e promove o crecemento de tumores e a metástase.[20]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Manthey HD, Woodruff TM, Taylor SM, Monk PN (novembro de 2009). "Complement component 5a (C5a)". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 41 (11): 2114–2117. PMID 19464229. doi:10.1016/j.biocel.2009.04.005. 
  2. ↑ Klos A, Wende E, Wareham KJ, Monk PN (xaneiro de 2013). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [corrected]. LXXXVII. Complement peptide C5a, C4a, and C3a receptors". Pharmacological Reviews 65 (1): 500–543. PMID 23383423. doi:10.1124/pr.111.005223. 
  3. ↑ Ward PA (febreiro de 2004). "The dark side of C5a in sepsis". Nature Reviews. Immunology 4 (2): 133–142. PMID 15040586. doi:10.1038/nri1269. 
  4. ↑ Seow V, Lim J, Cotterell AJ, Yau MK, Xu W, Lohman RJ, et al. (abril de 2016). "Receptor residence time trumps drug-likeness and oral bioavailability in determining efficacy of complement C5a antagonists". Scientific Reports 6 (1): 24575. Bibcode:2016NatSR...624575S. PMC 4837355. PMID 27094554. doi:10.1038/srep24575. 
  5. ↑ Gerard NP, Gerard C (febreiro de 1991). "The chemotactic receptor for human C5a anaphylatoxin". Nature 349 (6310): 614–617. Bibcode:1991Natur.349..614G. PMID 1847994. doi:10.1038/349614a0. 
  6. ↑ Fujita T (14 de outubro de 1999). Boulay F, ed. "PROW and IWHLDA present the GUIDE on: CD88". Protein Reviews on the Web. Arquivado dende o orixinal o 2008-07-24. 
  7. ↑ Seow V, Lim J, Iyer A, Suen JY, Ariffin JK, Hohenhaus DM, et al. (outubro de 2013). "Inflammatory responses induced by lipopolysaccharide are amplified in primary human monocytes but suppressed in macrophages by complement protein C5a". Journal of Immunology 191 (8): 4308–4316. PMID 24043889. doi:10.4049/jimmunol.1301355. 
  8. ↑ Raby AC, Holst B, Davies J, Colmont C, Laumonnier Y, Coles B, et al. (setembro de 2011). "TLR activation enhances C5a-induced pro-inflammatory responses by negatively modulating the second C5a receptor, C5L2". European Journal of Immunology 41 (9): 2741–2752. PMC 3638321. PMID 21630250. doi:10.1002/eji.201041350. 
  9. ↑ Klos A, Wende E, Wareham KJ, Monk PN (xaneiro de 2013). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [corrected]. LXXXVII. Complement peptide C5a, C4a, and C3a receptors". Pharmacological Reviews 65 (1): 500–543. PMID 23383423. doi:10.1124/pr.111.005223. 
  10. ↑ Woodruff TM, Crane JW, Proctor LM, Buller KM, Shek AB, de Vos K, et al. (xullo de 2006). "Therapeutic activity of C5a receptor antagonists in a rat model of neurodegeneration". FASEB Journal 20 (9): 1407–1417. PMID 16816116. doi:10.1096/fj.05-5814com. 
  11. ↑ Jain U, Woodruff TM, Stadnyk AW (xaneiro de 2013). "The C5a receptor antagonist PMX205 ameliorates experimentally induced colitis associated with increased IL-4 and IL-10". British Journal of Pharmacology 168 (2): 488–501. PMC 3572573. PMID 22924972. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.02183.x. 
  12. ↑ Huber-Lang MS, Younkin EM, Sarma JV, McGuire SR, Lu KT, Guo RF, et al. (set4embro de 2002). "Complement-induced impairment of innate immunity during sepsis". Journal of Immunology 169 (6): 3223–3231. PMID 12218141. doi:10.4049/jimmunol.169.6.3223. 
  13. ↑ Conway Morris A, Kefala K, Wilkinson TS, Dhaliwal K, Farrell L, Walsh T, et al. (xullo de 2009). "C5a mediates peripheral blood neutrophil dysfunction in critically ill patients". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 180 (1): 19–28. PMC 2948533. PMID 19324972. doi:10.1164/rccm.200812-1928OC. 
  14. ↑ Morris AC, Brittan M, Wilkinson TS, McAuley DF, Antonelli J, McCulloch C, et al. (maio de 2011). "C5a-mediated neutrophil dysfunction is RhoA-dependent and predicts infection in critically ill patients". Blood 117 (19): 5178–5188. PMID 21292772. doi:10.1182/blood-2010-08-304667. 
  15. ↑ Conway Morris A, Datta D, Shankar-Hari M, Stephen J, Weir CJ, Rennie J, et al. (maio de 2018). "Cell-surface signatures of immune dysfunction risk-stratify critically ill patients: INFECT study". Intensive Care Medicine 44 (5): 627–635. PMC 6006236. PMID 29915941. doi:10.1007/s00134-018-5247-0. 
  16. ↑ Conway Morris A, Anderson N, Brittan M, Wilkinson TS, McAuley DF, Antonelli J, et al. (novembro de 2013). "Combined dysfunctions of immune cells predict nosocomial infection in critically ill patients". British Journal of Anaesthesia 111 (5): 778–787. PMID 23756248. doi:10.1093/bja/aet205. 
  17. ↑ Unnewehr H, Rittirsch D, Sarma JV, Zetoune F, Flierl MA, Perl M, et al. (abril de 2013). "Changes and regulation of the C5a receptor on neutrophils during septic shock in humans". Journal of Immunology 190 (8): 4215–4225. PMID 23479227. doi:10.4049/jimmunol.1200534. 
  18. ↑ Wood AJ, Vassallo AM, Ruchaud-Sparagano MH, Scott J, Zinnato C, Gonzalez-Tejedo C, et al. (agosto de 2020). "C5a impairs phagosomal maturation in the neutrophil through phosphoproteomic remodeling". JCI Insight 5 (15). PMC 7455072. PMID 32634128. doi:10.1172/jci.insight.137029. 
  19. ↑ Bosmann M, Grailer JJ, Ruemmler R, Russkamp NF, Zetoune FS, Sarma JV, et al. (decembro de 2013). "Extracellular histones are essential effectors of C5aR- and C5L2-mediated tissue damage and inflammation in acute lung injury". FASEB Journal 27 (12): 5010–5021. PMC 3834784. PMID 23982144. doi:10.1096/fj.13-236380. 
  20. ↑ Ortiz-Espinosa S, Morales X, Senent Y, Alignani D, Tavira B, Macaya I, et al. (marzo de 2022). "Complement C5a induces the formation of neutrophil extracellular traps by myeloid-derived suppressor cells to promote metastasis". Cancer Letters 529: 70–84. PMID 34971753. doi:10.1016/j.canlet.2021.12.027. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=C5a_(complemento)&oldid=6998294»